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淝水之战后一年，即东晋太元九年（384）八月，东晋朝廷才因谢安进取中原的奏章以谢玄为前锋都督，率师北伐。
在这期间，鲜卑族的慕容泓、慕容冲先后起兵，相继称帝，在前秦的腹地关中创建西燕政权。
随后，羌族首领姚苌也在关中叛秦，自立后秦政权。
与此同时，鲜卑族慕容垂也起兵攻打苻坚庶出长子苻丕镇守的邺城。
北方割据政权林立，迅速瓦解了前秦政权，收复中原的有利条件就摆在东晋面前。
谢玄分兵二路北伐前秦，刘牢之等攻克谯城（今安徽亳县），谢玄则挥军直趋颍水，在以北府兵为首的晋军猛烈攻击之下，一路进军顺利。
谢玄的北伐军在一年之内先后收复了徐、兖、青、司、豫、梁六州，进抵黄河以北地区，形势发展很好。
谢玄升任为都督徐、兖、青、司、冀、幽、并七州军事，加封康乐县公。
但是，东晋朝廷对于北伐收复中原的态度一贯消极，他们的目标只满足于收复黄河南岸的几个州，免除北面威胁，确保偏安王朝的继续存在。
而且司马氏皇室对于大将立功在外，向来是怀有戒心和嫉妒的。
此时，晋皇室会稽王司马道子等逐渐独揽大权，掌握朝政，他妒忌谢氏家族所立的功业，排挤谢安，东晋政局的变化对谢玄的北伐布下了阴影。
谢玄北伐进展顺利，朝廷的加官似乎是支持谢玄继续北进收复三州，但在实际上，却正在寻找撤军的借口。
当刘牢之所部即将到达邱城时，受到慕容垂威逼的镇守邺城的前秦苻丕向东晋军求救。
刘牢之引兵救援，东晋太元十年（385）四月在邺城击败慕容垂。
慕容垂兵败至新城（今河南伊川西南），东晋军追到新城之北的五泽桥时，因士卒忙于拾取敌人丢下的辎重器械，队伍稍乱，慕容垂趁机调头反击，东晋损失兵员数千。
但刘牢之很快采取措施，把队伍重新集合起来，挽回了损失。
但是东晋朝廷立即抓住这个把柄，马上把刘牢之及其所部从前线召回，镇守淮阴（今江苏清江西南）。
随后，东晋朝廷借口长年征战，应该撤回军队进行休整，干脆把谢玄也调回淮阴。
主将被召回，加上这年八月，支持北伐的谢安已死，北伐之举实际上已半途而废。
此后不久，谢玄等苦心奋战收复的失地，又纷纷丢失，原来已经投降东晋的一些将领又相继背叛东晋，黄河以北地区再次陷入混乱之中。
长期苦战和劳累过度，谢玄被征还后不久就病倒了。
谢玄晚年，遭遇不幸，精神抑郁。
他考虑到自己因病而难以再处理政事，立即上疏朝廷，要求解除职务。
朝廷命他移镇东阳城（今山东益都北）。
在此前后，他的家庭又连遭灾祸袭击，谢玄的病情日益恶化，尽管身处病榻，谢玄却总是心系国家，他仍然频频上疏，表达他对国家前途、命运时刻悬念之情和解职去官的要求，前后上表疏十多次。
东晋孝武帝太元十三年（388），一代名将谢玄病故于会稽内史任上，时年46岁。
死后晋帝追赠他为车骑将军，谥号“献武”
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